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阿德福韦


药物说明

  • 通用名称：阿德福韦酯胶囊
    英文名称：Adefovir Dipivoxil Capsules
    汉语拼音：A De Fu Wei Zhi Jiao Nang
    [成分]
    本品主要成份为阿德福韦酯。
    化学名称：9-[2-[二（特戊酰氧基）甲氧］氧膦基］甲氧基]乙基]腺嘌呤。
    化学结构式：

    分子式：C20H32N5O8P
    分子量：501.48

    [性状]
    本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

    [适应症]
    本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

    [规格]
    10mg。

    [用法用量]
    患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。
    成人（18－65岁）
    本品的推荐剂量为每日1次，每次10 mg ，饭前或饭后口服均可。
    治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。
    患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

    [不良反应]
    国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。
    国内临床研究中不良反应为乏力、白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）、脱发（中度）、尿蛋白异常、肌酐升高及可逆性肝脏转氨酶升高。

    [禁忌]
    阿德福韦酯禁止用于已经证实对本品任何组分过敏的患者。

    [注意事项]
    1、病人停止乙型肝炎治疗会发生肝炎的急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应当严密监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。
    2、对于肾功能障碍或者潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些患者必须密切监测肾功能并适当调整剂量。
    3、使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯治疗，会对慢性乙肝病人携带未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现 HIV耐药。
    4、单用核苷类似物或合用抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有肝脏脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。
    5、因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

    [孕妇及哺乳期妇女用药]
    未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应该对婴儿进行预防免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。

    [儿童用药]
    阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。

    [老年患者用药]
    阿德福韦酯在65岁以上患者中的疗效和安全性尚未明确。

    [药物相互作用]
    阿德福韦酯在人体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍）　阿德福韦酯对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2，CYP2C9，CYP2CI9，CYP2D6及CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物，但是尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外试验结果和阿德福韦的肾脏清除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其他药物之间发生相互作用的可能性很小。
    阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10 mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。
    10 mg阿德福韦酯和100 mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特征都不改变。
    10 mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。

    [药物过量]
    每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应，如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要地治疗。
    如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。
    可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104 mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究.。

    [药物毒理]
    药理作用
    作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对 HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。
    抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5μM。
    耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。
    交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。
    毒理研究：
    慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。
    遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。
    生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。
    致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。

    [药代动力学]
    文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00h（中值＝1.75h）时,阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng.h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25μg/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg达稳态,24 h从尿中回收阿德福韦45%。
    轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。

    　 计算的肌酐清除率(mL/min) 需进行血液透析
    ≥50 20-49 10-19 <10
    正常剂量即
    10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天


    中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。
    食物不影响阿德福韦的药代动力学。

    [贮藏]
    避光、阴凉处（不超过20℃），密封保存。

    [有效期]
    暂定24个月。


    --------------------------------------------------------------------------------
    常用名：阿德福韦酯片
    英文名称：Adefovir Dipivoxil Tablets
    汉语拼音：A De Fu Wei Zhi Pian
    [成分]
    本品的主要成份：阿德福韦酯
    其化学名称为：9-[2-[[二(新戊酰氧)甲氧] 氧膦基]甲氧]乙基]腺嘌呤
    分子式：C20H32N5O8P
    分子量：501.48

    [性状]
    本品为白色至类白色片，一面刻有“GSK KNU”字样，另一面为空白。

    [适应症]
    本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

    [规格]
    10mg/片 14片/瓶，28片/瓶。
    辅料：预胶化淀粉(不含谷胶)：交联羧甲基纤维素钠；一水乳糖；滑石粉；硬脂酸镁

    [用法用量]
    患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。
    成人(18-65岁)
    对于肾脏功能正常的患者，本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。
    治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。
    患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。
    下列情况可以考虑停药
    根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg 阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固、可考虑中止治疗。HBeAg阴性的患者，建议长期治疗，至少达到HBeAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。
    在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。
    肾功能损害的患者
    阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率≥50mL/min的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率〈50mL/min的患者的给药间期的详细调整方案见表9。给药次数不能超过表中的推荐次数(见[注意事项]—肾功能)。虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临床上评价安全性和有效性。因此，应当密切监测这些患者的临床疗效。尚未在肌酐清除率低于10mL/min的患者中进行研究。因此，尚无可参考的用药方案。

    　 表9：肾功能不全患者的推荐给药方案
    肌酐清除率(mL/min)
    　 20-49 10-19 血液透析的患者*
    推荐的剂量
    和给药间期
    10mg
    每48小时1次
    10mg
    每72小时1次
    透析后，10mg
    每7天1次

    *推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果


    肝脏功能损害的患者
    肝脏功能损害患者不需要调整用药方案(见[药代动力学]—肝脏功能损害的患者)。

    [不良反应]
    国内临床研究
    研究ADF30001是一项在480例中国HBeAg阳性的代偿性慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的研究、以评估阿德福韦酯10mg在中国患者中的疗效和安全性。以下列出了在52周研究期间研究人群中至少有1例报告的，且经研究者评估认为与药物有关的不良事件：疲乏、胃肠道反应(腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适)、鼻咽炎、头晕、皮疹、脱发、肝区痛、自发流产、失眠、实验室检查异常(ALT、CPK和ALP升高、中性粒细胞和白细胞减少)，任何单个不良事件的总体发生率均≤2%。最长见的为疲乏。唯一的严重不良反应为1例自发流产。在根据试验方案停用阿德福韦酯治疗的患者中，发现有肝炎加重的不良事件报告，这一点与后述国际临床研究中观察到的结果一致。
    国际临床研究
    代偿性肝病的成年患者
    在研究437和438中，患者分别接受阿德福韦酯10mg(n=294)或安慰剂(n=228)治疗，疗程48周。在438周的后续研究中、患者继续服用阿德福韦酯10mg治疗，48周后发生的不良反应类型和程度与前48周相似、发生率则较前48周略有增加。
    阿德福韦酯10mg治疗组和安慰剂治疗组的不良反应发生率相似。表10中列出了本品治疗组的患者中发生率≥3%的所有治疗相关的临床不良事件，并与安慰剂组作了比较。

    　 表10 在研究437和438中，所有接受阿德福韦酯治疗的患者中
    发生率≥3%的与治疗相关的不良事件(1-4级)(0-48周)
    　 阿德福韦酯10mg 安慰剂
    (n=294) (n=228)
    乏力 13% 14%
    头痛 9% 10%
    腹痛 9% 11%
    恶心 5% 8%
    胃肠胀气 4% 4%
    腹泻 3% 4%
    消化不良 3% 2%
    这些研究中，在阿德福韦酯10mg治疗组观察到的实验室结果异常的发生率与安慰剂组相似。但是，安慰剂组发生肝脏转氨酶升高的比率较高。表11中总结了阿德福韦酯10 mg治疗组与安慰剂组中发生率≥1%的所有3级和4级实验室结果异常的情况。
    表11 437和438研究中，所有接受本品10mg治疗的患者中发生
    率≥1%的3级和4级实验室检查结果异常的比率(0-48周)
    　 阿德福韦酯10mg 安慰剂
    (n=294) (n=228)
    ALT(＞正常值上限5倍) 20% 41%
    血尿( ≥3+) 11% 10%
    ALT( ＞正常值上限5倍) 8% 23%
    肌酸激酶(＞正常值上限4倍) 7% 7%
    淀粉酶(＞正常值上限2倍) 4% 4%
    糖尿(≥3+) 1% 3%


    在研究437和438中，患者分别接受阿德福韦酯10mg和安慰剂，疗程48周。在延长期的治疗中，492例患者接受了最长达109周的治疗，疗程的中位数为49周。在肾功能良好的患者中，治疗组和对照组分别有4%和2%的患者在48周时观察到血清肌酐较基线值增加≥0.3mg/dL。无1例患者在48周时血清肌酐较基线增加≥0.5mg/dL。在96周时，通过Kaplan-Meier估计值分析，分别有10%和2%使用阿德福韦酯的患者血清肌酐较基线增加≥0.3mg/dL和0.5mg/dL(在48周以后无安慰剂对照)。在492例患者中，29例患者发生血清肌酐较基线增加≥0.3mg/dL，其中20例在继续治疗后血清肌酐值下降(较基线增加≤0.2mg/dL)、8例保持不变，1例在停止治疗后下降。
    停用阿德福韦酯10mg治疗后，曾发现有肝炎加重的临床和实验证据。停药后对患者随访6个月、阿德福韦酯10mg治疗组患者在停药后ALT升高的发生率高于安慰剂组。停药后的这些ALT反跳通常为自限性，尚无证据显示其与临床或实验室证实的失代偿性肝病有关。
    有特殊风险的患者
    在一项开放的研究中，有拉米夫定耐药临床证据的肝移植前(n=128例)和移植后(n=196例)的慢性乙型肝炎患者，接受了最长达129周的阿德福韦酯治疗、疗程的中位数分别为19周和56周。这些患者大多数都有一定程度的基础肾功能不全或在治疗期间有引起肾功能不全的其它危险因素，通过Kaplan-Meier估计值分析，治疗48周时分别有26%和16%的患者血清肌酐较基线增加≥0.3和≥0.5mg/dL。同样通过Kaplan-Meier估计值分析，治疗48周和96周时分别在4%和6%的患者中观察到血清磷下降。但由于这些患者同时存在多种肾功能不全的危险因素，因此阿德福韦酯对血清肌酐和血清磷的改变的影响程度很难评估。
    在13%(41/324)的患者中观察到血清肌酐的改变。在有引起肾功能改变多种危险因素(包括合并使用环孢素和他克莫司)的患者中观察到这些改变，一般为轻到中度，但也有一些肾衷肠的病例报道，有1%(3/324)的肝移植前和移植后的患者由于肾脏事件而停用阿德福韦酯。
    接受阿德福韦酯治疗的肝移植前和移植后的患者中最常见不良事件(报告率≥2%的)包括：
    全身：乏力、头痛、发热
    消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃肠胀气、肝衰竭
    代谢及营养：ALT和AST升高、肝功能异常
    呼吸系统：咳嗽增加、咽炎、鼻窦炎
    皮肤及皮下组织：瘙痒、皮疹
    泌尿生殖系统：肌酐升高、肾功能不全、肾衰竭

    [禁忌]
    本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者。

    [注意事项]
    使用的剂量不允许超过推荐的剂量。
    疗程
    最佳疗程尚未确定。
    肾功能
    10mg阿德福韦酯长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低；在本身有肾损害危险因素，基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物(如环孢素、他克莫司、氨甚糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药)的患者，可能引起肾功能损害。
    所有患者在阿德福韦酯治疗过程中都要监测肾功能，这一点非常重要。
    对于有发生肾功能不全危险因素或有肾功能不全病史的患者，建议常规监测血清肌酐和血清磷的变化。
    因为阿德福韦经肾脏排泄，所有肌酐清除率＜50mL/min 的患者要调整给药方案(见[用法用量])用血液透析以外的其它透析形式(如不卧床腹膜透析)治疗的终末期肾病(ESRD)患者尚未进行研究。临床研究中发现阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的用药剂量比推荐的10mg剂量高3-12倍的时候，患者的血清肌酐升高和/或血清磷降低。
    在肝移植后的患者中，也发现有血清肌酐的改变。这些改变一般为轻度或中度，见于有多种引起肾功能改变危险因素的患者(见[不良反应])。
    尚未在同时接受肾毒性药物或经同样的肾脏运载蛋白(人有机阴离子运载蛋白1[hOAT1])分泌的药物的患者中进行阿德福韦酯的临床评价。10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物全用一定要慎重，因为这种合用因竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高(见[药物相互作用])。
    肝功能
    在停止乙型肝炎治疗(包括用阿德福酯治疗)的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须定期监测肝功能至少数月。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。
    国外临床试验中，约25%的患者在停止阿德福韦酯治疗后发生肝炎加重(ALT≥10倍的正常值上限)。这些事件大多发生于停止治疗后的12周内。这些出现肝炎加重的患者，其HBeAg通常未发生血清转换，表现为ALT升高并重新出现病毒复制。在对肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者进行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代偿的发生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能发生肝功能失代偿的危险增加。尽管大多数事件看来是自限性的，或在重新开始治疗后缓解，但已有肝炎恶化严重病例的报告，包括个别死亡病例。因此，患者在停止治疗后必须接受密切监测。
    合并HIV感染
    在合并HIV感染(HIV感染未被诊断或未予治疗)的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯(10mg为治疗乙肝的推荐剂量，更高剂量可能具有抗HIV活性)，可能使HIV产生耐药。合并感染HIV的患者在开始用阿德福韦酯10mg 治疗HBV感染前，应该先用有效的抗病毒治疗使其体内的HIV RNA水平得到控制(＜400拷
    贝数/毫升)。尚无资料显示阿德福韦酯10mg能抑制患者体内的HIV RNA。但是，已经有关于应用阿德福韦酯治疗合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限资料。
    乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大
    HIV的患者在单独使用核苷类似物或与其它抗逆转录病毒药物联合治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报道，包括个别致死病例。 这些病例绝大多数为女性。肥胖和长期核苷暴露可能是危险因素。任何有确切肝病危险因素的患者中也有病例报告。任何患者在出现提示乳酸酸中毒或明显肝脏毒性的临床表现或实验室结果时(甚至可能包括无明显转氨酶升高的肝肿大和脂肪变性)，都必须暂停阿德福韦酯的治疗。
    其它
    本品在儿童和18岁以下的青少年以及65岁以上老年人中的安全性和疗效尚未明确。
    应当告知患者，阿德福韦酯治疗不能降低乙型肝炎病毒向他人传播的危险性，因此仍然需要彩取适当的防护措施。
    新戊酸是阿德福韦酯在体内代谢为阿德福韦的一种产物，与游离的肉毒碱结合后从肾脏排泄。因此阿德福韦酯应当慎用于已知先天性肉毒碱缺乏的患者。与肉毒碱结合的临床意义尚不清楚。阿德福韦酯和降低肉毒碱水平的药物如丙戊酸或其他释放新戊酸的药物使用产生的效应还没有研究资料。本品10mg每日1次治疗慢性HBV感染的临床研究中，治疗组 和安慰剂组患者血清肉毒碱水平的改变相似。因此，阿德福韦酯10mg每日1次治疗期间，患者不需要常规补充左旋肉毒碱或监测血清肉毒碱水平。
    对驾驶和操作机械能力的影响
    阿德福韦酯对驾驶和机械操作能力的影响还没有进行研究。根据药理特性不能推测阿德福韦酯对这类活动有不良影响。

    [孕妇及哺乳期妇女用药]
    动物研究表明，阿德福韦酯对雄性和雌性动物的生育能力没有影响([病理毒理]-临床前安全性资料 )。
    妊娠
    妊娠分类C
    阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。
    阿德福韦静脉给药的动物研究表明有生殖毒性(见[药理毒理]-临床安全性资料)。
    妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯，如确需使用，应权衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。阿德福韦酯对HBV母婴传播的作用目前还没有资料。因此，应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫，以防止新生儿感染HBV。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。
    哺乳期
    目前还不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以就当告诫正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。

    [儿童用药]
    本品在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确(见[注意事项]-其它)。阿德福韦酯不宜用于儿童和青少年。

    [老年患者用药]
    本品在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确(见[注意事项]- 其它)。

    [药物相互作用]
    阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到 的浓度时(＞4000倍)，阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦酯不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否能够诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其它药物发生相互的可能性很小。
    阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄(见 [药代动力学]-消除)。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度(见[注意事项]-肾功能)。
    10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。
    阿德福韦酯不改变拉米夫定，甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、对乙酰基酚和布洛芬的药代动力学。
    当阿德福韦酯与拉米夫定，甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和对乙酰氨酚同时使用，阿德福韦酯的药代动力学未发生改变。当阿德福韦酯与布洛芬(800g、1日3次)同时使用，阿德福韦酯Cmax(33%)、AUC(23%)和尿回收增加，该增加似乎由于口服生物利用度增加而不是肾脏清除减少所致。

    [药物过量]
    症状和体征
    大剂量本品(250 mg和500mg每日1次，比治疗慢性HBV感染的推荐剂量高25-50倍)连续14天用于HIV阳性的患者后有轻到中度的胃肠道反应。
    治疗
    如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。
    可能通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析消除阿德福韦的研究。

    [临床试验]
    国际临床研究经验
    HbeAg阳性的慢性乙型肝炎
    研究437是针对阿德福韦酯的一项HbeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，设有阿德福韦酯10mg，30mg和安慰剂三个组，对阿德福韦酯10mg的疗效和安全性进行了评估。患者的年龄中位数为33岁。74%为男性患者，59%为亚裔患者，36%为白种患者，24%的患者有既往干扰素治疗史，在基线时，患者的knodell组织学活动度指数(HAI)评分的总分中位数为10分，多聚酶链反应测定出的血清HBV DNA水平的中位数为8.36log10拷贝数/毫升，ALT水平的中位数为正常值上限的2.3倍。
    HBeAg阴性(抗-HBe阳性/HBV DNA阳性)的慢性乙型肝炎
    研究438是针对阿德福韦酯的一项在HBeAg阴性、抗HBe阳性的患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的研究，对阿德福韦酯10mg的疗效和安全性进行了评估。患者的年龄中位数为46岁。83%为男性患者，66%为白种患者，30%为亚裔患者，41%的患者有既往干扰素治疗史，。在基线时，患者的Knodell组织学活动度指数(HAI)评分的总分中位数为10分，多聚酶链反应实验测定出的血清HBV DNA水平的中位数为7.08log10拷贝数/毫升，ALT中位数为正常值上限的 2.3倍。

    两项研究的主要疗效终点都为48周时的组织学改善；该结果见表3和表4
    表3 48周时的组织学应签*


    研究437
    研究438

    阿德福韦酯 10mg
    安慰剂
    阿德福韦酯 10mg
    安慰剂

    (n=168)
    (n=161)
    (n=121)
    (n=57)

    改善**
    53%
    25%
    64%
    35%

    无改善
    37%
    67%
    29%
    63%

    资料缺失/无法评估
    10%
    7%
    7%
    2%

    *有可评估基线活检资料的意向-治疗人群(研究药物≥1个剂量的患者)
    **组织学改善定义为：Knodell坏死-炎症评分下降≥2分并且Knokell纤维化评分没有恶化
    表4 48周时的lshak纤维化评分的改变
    有足够对照活检资料的例数 研究437 研究438
    阿德福韦酯 10mg 安慰剂 阿德福韦酯 10mg 安慰剂
    (n=150) (n=146) (n=112) (n=55)
    Ishak纤维化评分改善* 34% 19% 34% 14%
    无变化 55% 60% 62% 50%
    恶化 11% 21% 4% 36%
    *Ishak纤维化评分变化≥1分
    在48周时，在接受阿德韦酯治疗的患者中观察到下列指标较安慰剂治疗有所改善：血清HBV DNA改变的平均值(log10拷贝数/毫升)、ALT正常化和HBeAg血清转换情况(表5)
    表5 48周时的血清HBV DNA改变、ALT正常化和HBeAg血清转换的情况
    研究437 研究438
    阿德福韦酯 10mg 安慰剂 阿德福韦酯 10mg 安慰剂
    (n=167) (n=171) (n=123) (n=61)
    血清HBV DNA较基线变化的平均值±标准差(log10拷贝数/毫升) -3.57±1.64 -0.98±1.32 -3.65±1.14 -1.32±1.25
    ALT正常化 48% 16% 72% 29%
    HBeAg血清转换 12% 6% -* -*
    *HBeAg阴性的患者不会出现HBeAg的血清转换
    在研究437和438中，HBeAg阳性的患者持续使用阿德福韦治疗至72周，HBeAg阴性的患者持续使用阿德福韦酯治疗至144周，结果患者的血清HBV DNA的平均值继续下降。两项研究中都发现HBV DNA转阴和ALT正常化的患者比例增加。在研究437中，阿德福韦酯持续治疗至72周，患者的HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率也得到提高(表6、7)
    表6
    第24、48和72周时发生HBV DNA转阴、ALT正常化和HBeAg血清转换的患者比率一研究437(本品10mg治疗组的所有患者，n=309)*
    24周 48周 72周
    PCR检测血清HBV DNA阴性(〈400拷贝数/毫升) 14% 26% 46%
    ALT正常化 41% 67% 75%
    HBeAg转阴 13% 23% 44%
    HBeAg血清转换 8% 14% 23%
    *Kaplan-Meier估计方法
    表7
    第96和144周时血清HBV DNA、ALT的改变和HBV DNA转阴、 ALT正常化的患者比率--研究438(本品10mg治疗组的患者)
    　 第96周(n=79) 第144周(n=67)
    血清HBV DNA改变的中位数 (log10拷贝数/毫升) -3.47 (n=70) -3.63 (n=67)
    PCR检测HBV DNA阴性 (〈1000拷贝数/毫升) 71% (50/70) 79% (53/67)
    ALT改变的中位数(IU/L) -59 (n=71) -54 (n=67)
    ALT正常化的比例 73%(47/64) 69%(43-62)



    肝移植前和移植后的患者
    研究435为一项开放的非对照研究、纳入了324例有拉米夫定耐药临床证据的慢性乙型肝炎患者，其中128例为肝移植前的患者，196例为肝移植后的患者。在肝移植前和移植后的患者中，多聚酶链反应实验测定的基线血清HBV DNA水平的中位数分别为7.4和8.2log10拷贝数/毫升，基线ALT水平的中位数分别为正常值上限的 1.8倍和2.1倍。该研究结果列于表8中。无论患者基线时HBV DNA多聚酯变导情况如何，拉米夫定耐药的患者使用阿德福韦酯后血清HBV DNA下降的幅度相似。
    这些结果的临床意义及其与组织学改善的关系尚不清楚。

    　 表8 肝移植前和移植后患者在48周时的疗效
    疗效参数 肝移植前 肝移植后
    (n=128) (n=196)
    血清HBV DNA较基线改变的平均值±标准差(log10拷贝数/毫升) -3.8±1. 4 -4.1±1.6
    Child-Pugh-Turcotte评分 稳定或改善 92%* 96%
    下列指标转为正常：**ALT 76% 49%
    白蛋白 81% 76%
    胆红素 50% 75%
    凝血酶原时间 83% 20%
    *24周的资料
    **分母为基线时数值异常的患者


    有拉米夫定临床耐药证据的患者
    一项在59例对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者中进行的双盲、对照的研究中、48周的拉米夫定单药治疗、阿德福韦酯单药治疗或者阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的结果显示，血清HBV DNA水平(均值±标准差)分别较基线下降了0.31±0.93、4.00±1.41和3.46±1.10log10拷贝数/毫升。阿德福韦酯单药治疗或者阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的结果相似。这些HBV DNA改变的临床意义尚未确定。40例正在接受拉米夫定100mg治疗的HBeAg阳性或阴性的对拉米夫定耐药的失代偿性慢性乙型肝炎患者加用本品10mg、52周的治疗结果显示，血清HBV DNA下降的中位数为4.6 log10拷贝数/毫升。治疗一年后肝功能也得到改善。
    耐药性：
    对接受阿德福韦治疗后仍然可检测出血清HBV DNA 水平的患者进行长期耐药性分析(96-144周)，确定rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4-14倍，产生这种变异的6名患者的血清HBV DNA水平均发生反跳。rtA181V变异导致其体外对阿德福韦敏感性降低2.5-3倍，产生这种变异的3名患者中，2名的血清HBV DNA水平出现反跳。与阿德福耐药相关的变异发生率0-48周为0%(0/629)、49-96周为2%(6/293)，97-144周为1.8%(3/163)、3年的累计概率为3.9%。

    [药物毒理]
    药效学特征
    作用机制
    阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷类似物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶)：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM。但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。
    抗病毒活性
    通过转染HBV的人类肝细胞瘤细胞系确定的阿德福韦体外抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC50)是0.2~2.5μM。阿德福韦与拉米夫定合用在体外表现出附加的抗-HBV活性。
    耐药性
    对接受阿德福韦治疗后但仍可检测出血清HBV DNA 的患者进行长期(96-144周)的耐药基因型分析，确定rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4-14倍，产生这种变异的6名患者的血清HBV DNA水平均出现反跳。rtA181V变异导致其体外对阿德福韦敏感性降低2.5-3倍，产生这种变异的3名患者中，2名的血清HBV DNA水平出现反跳。与阿德韦耐药相关的变异发生率0-48周为0%(0/629)，49-96周为2%(6/293)，97-144周为1.8%(3/163)，3年的累计概率为3.9%。
    交叉耐药性
    在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变(rtL_180M、rtM204l、rtM204V、rtL180M+rtM204V、rtV173L)的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在有拉米夫定耐药相关空变HBV的患者体内，阿德福韦也显示了抗HBV作用，其使血清HBV DNA下降的中位为4.3log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关)的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。表达为阿德福韦耐药相关的rtN236T变异HBV株在体外对拉米夫定的敏感性降低2-3倍，但体内仍对拉米夫定敏感。表达为阿德福韦耐药相关的rtA181V变异HBV株在体外对拉米夫定的敏感性降低3倍。
    毒理研究
    慢性毒性：在动物实验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯主要剂量限制性毒性反应。动物实验中观察到的肾毒性发生的暴露量至少为推荐人治疗剂量(10mg/天)下暴露量的3-10倍。
    遗传毒性：在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中(有或无代谢活化)，阿德福韦有致突变作用。阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在体内的小鼠微核实验中，阿德韦无染色体断裂剂作用；在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌菌株的Ames细菌回复突变实验中(经过或未经代谢活化的情况下)，阿德福韦无致突变性。
    生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯(暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天的23倍和40倍)，未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时(相当于人用推荐治疗剂量下暴露量的38倍)，胚胎毒性和胎鼠畸形(全身性水肿、眼泡凹陷、脐疝和尾巴扭结)发生率的增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时，未见不良影响。
    致癌性：在小鼠和大鼠的长期致癌性研究中，小鼠和大鼠经口给药阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂(10mg/天)暴露量的10倍和4倍，未见致癌作用。

    [药代动力学]
    吸收
    阿德福韦酯，即阿德福韦二新戊酰氧甲酯，是活性成份阿德福韦的前体药物。口服本品10mg后阿德福韦的生物利用度为59%。慢性乙型肝炎患者单剂口服本品10mg后达到血药峰浓度(Cmax)的中位数时间为1.75小时(范围：0.58-4.0小时)。Cmax的中位数为几何平均值16.70(9.66-30.56)ng/mL，AUC0-∞的中位数为204.40(109.75-356.05)ng·h/mL(相应平均值见表1-3)。中国人口服本品10mg的药代动力学参数参见表1-1。
    食物对口服吸收的影响
    阿德福韦酯10mg与食物一起服用时，阿德福韦的全身暴露量不受影响。
    分布
    临床前研究表明，口服阿德韦酯后，阿德福韦在大多数组织有分布，分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。体外研究中阿德福韦浓度范围在0.1到25μg/mL内时，与人血浆或人血清蛋白的结合率≤4%。静脉给药1.0或3.0mg/kg/天后的稳态分布容积分别为392±75和352±9mL/kg。
    代谢
    口服给药后，阿德福韦酯迅速转化为阿德福韦。在浓度远高于体内浓度的情况下(大于4，000倍)，阿德福韦不抑制下列任何一种人类CYP450同工酶：CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4。根据体外实验结果，和已知阿德福韦的消除途径，阿德福韦通过CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。
    消除
    阿德福韦通过肾小球滤和肾小管主动分泌经肾脏排泄。阿德福韦酯10mg多次给药后，24小时后尿中可以回收到给药剂量的45%，血浆中的阿德福韦浓度以双指数的方式降低，终末消除半衰期的中位数为7.22小时(4.72-10.70小时)。

    中国健康受试者、美国健康受试者和美国HBV患者三组人群中的本品药代动力学参数相似。(见表1-1，1-2、1-3)
    表1-1.本品在中国健康受试者中的药代动力学参数(几何平均值) 药代动力学参数 AUC0-∞
    (ng·h/mL) Cmax
    (ng/mL) tmax
    (h) t1/2λz
    (h) CL青脏
    (L/h)a
    单剂
    (研究489) 189 20.8 0.63 7.06 12.1
    稳态
    (研究489) 220 20.4 0.63 8.79 14.5

    表1-2 本品在美国健康受试者中的药代动力学参数(几何平均值)

    药代动力参数 AUC0-∞
    (ng·h/mL) Cmax
    (ng/mL) tmax
    (h) t1/2λz
    (h) CL青脏
    (L/h)a
    单剂
    (研究476) 192 20.4 0.76 6.42 -
    稳态
    (研究475) 207* 21.7 1.02 7.03 10.6

    表1-3 本品在美国HBV患者中的药代动力学参数(几何平均值)

    药代动力参数 AUC0-∞
    (ng·h/mL) Cmax
    (ng/mL) tmax
    (h) t1/2λz
    (h) CL青脏
    (L/h)a
    单剂
    (研究472) 210 17.5 1.75 7.22 9.78*
    稳态
    (研究472) 204* 18.3 1.00 7.14 9.24
    注：AUC和Cmax为几何平均值，tmax，t1/2λz(h)和CL青脏为中位数
    *：AUC0-tau
    a：按估计体重60kg换算，例如163(mL/h/kg)=163/1000(L/h/kg)
    163/1000(L/h/kg)×60kg=9.78(L/h)


    线性/非线性：
    阿德福韦酯用药剂量在10-60mg范围内时，其药代动力学参数与用药剂最成正比且不受多次给药的影响。
    特殊人群
    性别
    阿德福韦酯在男性和女性患者中的药代动力学相似。
    老年人
    目前尚缺乏阿德福韦酯在老年人体内的药代动力学资料。
    儿童
    目前尚缺乏阿德福韦酯在儿童体内的药代动力学资料。
    种族
    现有的资料未显示阿德福韦酯在不同种族之间的药代动力学特性有差别。
    肾功能损害的患者
    中重度肾功能损害或需要透析的终末期肾病(ESRD)患者，阿德福韦的Cmax、AUC0-∞和t1/2均增加。所以建议肌酐清除率＜50mL/min(毫升/分钟)的患者或已经有ESRD和需要透析的患者在使用阿德福韦酯10mg治疗时，需要调整给药间隔时间(见[用法用量])。阿德福韦在不同程度肾功能不全的非慢性乙型肝炎患者中的药代动力学参数见表2。在该研究中，受试者接受阿德福韦酯单剂10mg。

    　 表2 在肾功能程度不同的患者中的阿德福韦药代动力学参数(平均值±标准差)
    肾功能指标 正常 轻度 中度 重度
    基线肌酐清除率
    (mL/min) ＞80
    (n=7) 50-80
    (n=8) 30-49
    (n=7) 10-29
    (n=10)
    Cmax
    (ng /mL) 17.8±3.22 22.4±4.04 28.5±8.57 51.6±10.3
    AUC0-∞
    (ng·h/mL) 201±40.8 266±55.7 455±176 1240±629
    CL/F
    (mL/min) 469±99.0 356±85.6 237±118 91.7±51.3
    CL肾脏
    (mL/min) 231±48.9 148±39.3 83.9±27.5 37.0±18.4
    可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。


    肝脏功能损害的患者
    中重度肝脏功能损害患者中的药代动力学特性与健康受试者的药代动力学特性相似。所以，有肝功能损害的患者无须调整用药剂量。

    [贮藏]
    密封，25℃以下干燥处贮存

    [有效期]
    暂定24个月

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阿德福韦    Gilead Science制药
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